新一代口服腸泌素的對決—orflorglipron vs. Rybelsus

想到減重，大概沒有人會不知道瘦瘦針—如週纖達(semaglutide)、猛健樂(tirzepatide)等腸泌素GLP-1受體促進劑；而對於不想打針或害怕打針的患者，近年來也多了口服版的瘦瘦針—瑞倍適這個選項。瑞倍適是胜肽結構，在胃中易被降解，在胃裡的吸收只有1-2%，需要空腹服用，只能搭配少量的水，並在吃藥後等半小時才能進食。新一代的口服腸泌素orforglipron則是非胜肽的小分子結構，一天一次服用而不受食物影響。

今天要介紹的是禮來公司的orforglipron和諾和諾得的瑞倍適的PK賽，此試驗是第一個比較口服腸泌素的臨床試驗，試驗設計為52週、開放標籤、有活性對照藥組、非劣效性(non-inferiority)的第三期臨床試驗，收案對象為18歲以上、在使用藥物metformin至少1500mg/天仍控制不良(HbA1C介於7.0%-10.5%)、BMI在25以上的第二型糖尿病患者。患者被隨機分到4組 (1:1:1:1)，實驗組為接受orforglipron 12mg或36mg, 對照組為瑞倍適7mg或14mg，試驗終點為自基線到52週時HbA1C的變化。值得一提的是，此試驗在統計學上的設定，是滿足了非劣效性的前提以後，再去比較orforglipron 12mg vs. 瑞倍適7mg，以及orforglipron 24mg vs.  瑞倍適14mg，以證明orforglipron有更好的效果(superiority)。

結果顯示，orforglipron無論在非劣效性、或更優勝，兩者皆有達標。orfoglipron 12mg及36mg分別下降HbA1C 1.71%及1.91%；瑞倍適7mg及14mg則為1.23%和1.47%（下圖左上）。兩種劑量的orforglipron與瑞倍適比較，在非劣效性及優勝度皆有顯著差異。相同的差異也展現在療效評估上，而且在治療四週後就看到差異（下圖右上）。orflorglipron組，在52週時也有更多的患者能把HbA1C控制在7.0%、6.5%、、甚至5.7%（回到正常水平）以下，12 mg和36mg的達標百分比分別為72%/76%、68%/38%、和31%/7%；對比瑞倍適7mg和14mg的達標百分比分別為：54%/64%、38%/48%、和7%/12%)（下圖左中）。空腹血糖的下降，也是在orflorglipron組比瑞倍適組更多（下圖左下），而且不管在一天中的哪個時段都更低（下圖右下），此效果從試驗開始四週，直到52週都看得到。在其他指標方面，不管是體重下降百分比、腰圍降幅、膽固醇和血脂肪降幅、和收縮壓改善，都是orfloglipron組優於瑞倍適組。

總結來講，此試驗證實了新一代小分子口腹腸泌素orflorglipron沒有劣於瑞倍適、甚至更優異。有望在未來對於第二型糖尿病病患，提供了在針劑以外更多口服藥的選擇。

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Lancet 2026; 407: 1147–60